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Stoffwechselmodellierung und Flussanalyse

Mathematische Prozessmodelle sind ein wichtiger Grundpfeiler für die Analyse, Optimierung und robuste Führung von Bioprozessen. Insbesondere hat die Modellierung des Stoffwechsels dabei einen hohen Stellenwert. Für eine umfassende Beschreibung der Prozesse sind detaillierte Teilmodelle für das Stoffwechselnetzwerk, die Kinetik der beteiligten Reaktionen und die Stoffwechselregulation erforderlich. Bei der Entwicklung der Stoffwechselmodelle kommen Methoden der Metabolischen Stoffflussanalyse in Kombination mit Algorithmen zur Ermittlung von Elementarflussmoden zum Einsatz. Darauf aufbauend erfolgt für geschwindigkeitsbegrenzende Reaktionen eine Erweiterung der Modelle zur Beschreibung der Stoffwechselkinetik und der Dynamik der Stoffwechselregulation. Besonders effizient sind hierbei häufig kybernetische Ansätze, die von einer optimalen Koordination des Stoffwechsels ausgehen. Es wurden bisher erfolgreich Modelle u. A. für die Kultivierung von Backefe, Escherichia coli, Penicillium sowie tierischen Zellen entwickelt und für die Prozessoptimierung und Prozessführung eingesetzt.

Expertensysteme und modellgestützte Verfahren

Einen Schwerpunkt hierbei bildet die com­puterbasierte Identifikation von Störungen im Betrieb von Sensoren und Aktoren (wie z. B. Totalausfall oder Drift) sowie von Variationen im biologischen System, die z. B. durch nicht reproduzierbare Animpfbedingungen, Veränderung der Substratqualität oder Infek­tionen verursacht werden können. Dabei wird das Erfahrungswissen des Bedienpersonals in einem Expertensystem abgelegt und mit A-priori-Wissen über den Prozess (theoretische Modelle) sowie Verfahren der Zeitreihenanalyse ergänzt, um die Messsignale umfassend zu analysieren. Bei Störfällen soll das Expertensystem den Prozess über heuristische Regel- und Steuerstrategien in Bereiche zurückführen, die wieder mit modellgestützten Methoden handhabbar sind. Ein erweitertes Kalman-Filter dient dabei zur Schätzung von Zustands­größen, die auch zur Feed-forward-/Feed-back-Regelung der Substratkonzentration und somit zur optimalen Führung des Prozesses verwendet werden. Die entwickelten Module wurden bei unterschiedlichen Kultivierungsprozessen erfolgreich eingesetzt und ermögli­chen beispielsweise die Führung von Fed-batch-Kultivierungen von Hefe auf Glu­cose bei maximaler spezifischer Wachstumsgeschwindigkeit unter rein oxidativem Stoff­wechsel. Diese Regelung ermöglicht die Realisierung von niedrigen Substratsollwerten, wie z. B. Glucosekonzentrationen von 0,1 g/L und kleiner, so dass keine toxischen Metabolite (Acetat bei Bakterien, Ethanol bei Hefen und Lactat bei tierischen Zellen) gebildet werden.

Analyse und Optimierung von Prozessen

Hierzu werden Verfahren des Data-Minings ver­wendet, um unbekannte Prozessinformation aus Rohdaten zu extrahieren. Mit Hilfe von mathematischen Modellen, die die Reaktionskinetik sowie Transportprozesse beschreiben, werden Simulationen durchgeführt, um mehr Information über das Prozessverhalten zu gewinnen. Mit Hilfe der Prozessmodelle wird z. B. für Fed-batch-Prozesse eine optimale Feed-Rate berechnet, die eine hohe Raum-Zeit-Ausbeute gewährleistet. Darüber hinaus wird mit Verfahren der optimalen Versuchsplanung Probenamezeitpunkte sowie Prozess­führungsstrategien so bestimmt, dass zu berechnende Parameter mit möglichst kleinen Schätzfehlerkovarianzen bestimmt werden können.